Influencia de los Fármacos Antiepilépticos sobre el Suicidio

AUTOR: Kalinin VV

TITULO ORIGINAL: Suicidality and Antiepileptic Drugs: Is there a Link?

CITA: Drug Safety 30(2):123-142, 2007

MICRO: Análisis de los posibles factores de riesgo de suicidio en pacientes con epilepsia y del efecto de cada fármaco antiepiléptico sobre las tendencias suicidas.

Introducción
La epilepsia es un trastorno neurológico que puede traer aparejado numerosas alteraciones psiquiátricas, entre las que se incluyen trastornos afectivos, trastornos de ansiedad, psicosis, desviaciones de la personalidad y déficit intelectuales. A su vez, cada uno de éstos puede incrementar el riesgo de suicidio en los pacientes con epilepsia.

Los fármacos antiepilépticos (FAE) difieren en su mecanismo de acción. A priori, algunos de estos mecanismos podrían interactuar con otros factores potenciales de riesgo de suicidio y, de ese modo, provocar las conductas suicidas.

Debe destacarse la diferencia entre suicidio consumado, intento de suicidio e ideación suicida, a pesar de que estos estados estén enmarcados dentro de un continuo cuando se emplea el término tendencias suicidas. Los pensamientos suicidas, sin intentos reales de suicidio, representan un extremo del espectro, mientras que los intentos de suicidio son una forma más grave de tendencias suicidas y ocupan la parte media del espectro. Por último, los suicidios consumados constituyen el otro extremo de ese continuo.

Esta revisión analizó los posibles factores de riesgo de suicidio en la epilepsia, incluyendo a cada FAE en particular. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el efecto de estos agentes sobre el suicidio, en lugar de ser un factor causal, sea posiblemente aditivo.

Métodos
El autor realizó una búsqueda de todos los artículos relevantes sobre tendencias suicidas en pacientes con epilepsia en tratamiento con FAE.

Resultados
Factores de riesgo no farmacológicos para presentar tendencias suicidas en epilepsia
Las características básicas de la epilepsia y las comorbilidades psiquiátricas pueden generar tendencias suicidas en los pacientes con epilepsia. Es notable que las crisis generalizadas y las del lóbulo temporal, los episodios psicóticos, los trastornos de la personalidad y la edad menor en pacientes hombres se consideran factores de riesgo para presentar tendencias suicidas. Además, las crisis parciales complejas también se establecen como un factor de riesgo suicida. Muchos estudios confirman que la depresión y las tendencias suicidas son más frecuentes en sujetos con crisis parciales complejas, en especial en aquellos con epilepsia temporal.

Las diferencias de género también parecen tener influencia sobre el riesgo suicida en la epilepsia. Así, se demostró para los hombres una correlación positiva entre las tendencias suicidas y la frecuencia de las crisis parciales simples, y las crisis secundariamente generalizadas. Esto conlleva un aumento del riesgo suicida asociado con la epilepsia del lóbulo temporal en los hombres. Para las mujeres se observó una asociación inversa entre las crisis parciales complejas y el riesgo de suicidio. Por otro lado, la suma total de crisis se correlacionó de manera positiva con el riesgo suicida, independientemente del género.

Se considera que la depresión, los trastornos de la personalidad y las alteraciones cognitivas son factores de riesgo importantes entre los elementos psiquiátricos comórbidos que incrementan el riesgo suicida en la epilepsia. En general, la depresión concomitante es el principal factor causal de las conductas suicidas en esta enfermedad. La incidencia de los trastornos afectivos en esta población varía del 11% a 65%.

Se estima que los focos izquierdos en la epilepsia del lóbulo temporal son factores de riesgo suicida más importantes dado que pueden general hipofrontalidad.

Bases neuropsicológicas comunes de la depresión y la alteración cognitiva

El deterioro cognitivo en la epilepsia afecta la función ejecutiva y la memoria de trabajo. El lóbulo frontal es el responsable de llevar a cabo estas funciones. Hasta en un 50% de los pacientes epilépticos existe una disfunción del lóbulo frontal, que por lo general determina complicaciones neuroconductuales. Un ejemplo es el "síndrome disejecutivo", en el que se presentan síntomas depresivos y reducción de las funciones ejecutivas. En realidad, la mitad de estos pacientes cumplen criterios de depresión mayor.

Por otro lado, el deterioro cognitivo también puede observarse en casos de depresión. Los pacientes deprimidos tienen peor desempeño en las pruebas neuropsicológicas de atención, del nivel de alerta, de memoria y de funciones ejecutivas. Estos resultados podrían estar determinados por una disfunción del lóbulo frontal. Según el autor, la depresión y el deterioro cognitivo en la epilepsia podrían compartir mecanismos neuropsicológicos comunes, que serían los responsables de los signos psicopatológicos similares en ambas categorías diagnósticas. En otras palabras, la depresión y las alteraciones cognitivas pueden representar partes relativamente separadas de un mismo síndrome neuropsicológico complejo. Otros estudios confirman esta conclusión al demostrar un correlato inverso entre el puntaje del Beck Depression Inventory y el aprendizaje verbal, el reconocimiento verbal y el aprendizaje figurado de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal izquierdo. Debe señalarse que no se encontró ese mismo correlato en sujetos con epilepsia del lóbulo temporal derecho. Según el autor, estos hallazgos confirman la importancia de los focos en los lóbulos temporales izquierdos en la aparición de depresión y alteraciones cognitivas en los casos de epilepsia neocortical. Por el contrario, en la epilepsia temporal mesial (paleocortical), la depresión puede evolucionar independientemente de la lateralización del foco. Estos hallazgos insinúan que la depresión puede aparecer en forma independiente del lado en el que se presenta el foco en la epilepsia mesial, mientras que las alteraciones cognitivas son más frecuentes en la epilepsia neocortical cuando el foco se encuentra del lado izquierdo. A pesar de esto, en ambos casos, el riesgo de suicidio es lo suficientemente alto como para generar preocupación en el profesional.

Según el investigador, todo FAE que disminuya las funciones cognitivas podría causar depresión y aumentar el riesgo suicida si se utiliza en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal neocortical con foco en el lado izquierdo, pero sin foco en el lado derecho. Sin embargo, en sí misma, la epilepsia es un factor mucho más importante en la génesis de la depresión que cualquier FAE.

Neuroquímica del suicidio
Se estima que una disfunción del sistema serotonérgico está involucrada en la patogénesis de la depresión, la ansiedad, las obsesiones, la agresión y el riesgo suicida. En el líquido cefalorraquídeo de pacientes deprimidos que presentaron conductas suicidas se encontró una reducción de los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal metabolito de la serotonina. Además, se halló un correlato significativo entre la disminución de los niveles de este ácido y la agresividad de los pacientes con trastornos de la personalidad. Incluso algunos autores señalaron, en este grupo, una relación lineal entre los niveles de 5-HIAA y la agresividad. También se ha confirmado el efecto protector de la serotonina sobre las conductas suicidas en pacientes deprimidos. Según observaciones experimentales, cuando se produce la lesión de las neuronas serotonérgicas del núcleo del rafe se genera una regulación en aumento del receptor postsináptico 5-HT2. La densidad de estos receptores es un 44% mayor en la corteza frontal de las víctimas de suicidio que en los controles. Así, algunos autores encuentran viable la hipótesis serotonérgica del suicidio.

Mecanismos serotonérgicos en la epilepsia
Existe información, tanto de modelos animales como de observaciones clínicas, de que la serotonina se encuentra involucrada en la fisiopatología de la epilepsia. La serotonina parece ejercer efectos diferentes en los distintos tipos de crisis, lo que podría explicar la información contradictoria acerca de su papel en la epilepsia. Se estima que la depleción de serotonina disminuye la neurogénesis, mientras que el uso de antidepresivos (mayormente de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) aumenta los niveles de serotonina en el cerebro y, por lo tanto, facilita la neuroplasticidad y la neurogénesis en el hipocampo.

Los mecanismos serotonérgicos parecen representar el vinculo común patogenético entre la epilepsia, la depresión y las tendencias suicidas. Otros autores confirmaron estos hallazgos al evaluar depresiones graves en pacientes con epilepsia refractaria del lóbulo temporal. La depresión puede aparecer no sólo después del comienzo de la epilepsia (un hecho ampliamente conocido) sino que puede preceder el comienzo de este trastorno. Según el autor, la depresión y la epilepsia deberían ser consideradas una única enfermedad que, en determinados pacientes, tiene como único nexo la serotonina.

Modelo de acción de los FAE y sus efectos psicotrópicos
Todos los FAE presentan diferencia en su modo de acción y eficacia en el tratamiento de los distintos tipos de crisis. La semiología de las crisis y sus efectos adversos deben tomarse cuenta al prescribirlos, pero muchas veces sus propiedades psicotrópicas son ignoradas.

La influencia de los FAE sobre la conducta suicida en los pacientes con epilepsia no ha sido evaluada de manera sistemática. Esta circunstancia hace extremadamente difícil presentar un panorama sobre las cuestiones relacionadas con el suicidio y los FAE desde la medicina basada en la información. Según uno de los paradigmas que intenta explicar los efectos psicotrópicos de los FAE, los elementos sobre la esfera anímica se basan en los cambios producidos sobre 2 tipos de receptores: del ácido g -aminobutírico (GABA) y del glutamato. Los efectos positivos sobre la función gabaérgica resultan en sedación, ansiolisis y el efecto antimaníaco de los FAE. Por otro lado, la función antiglutamatérgica causa activación, ansiedad y el efecto antidepresivo. Algunos autores dividen a los FAE en 2 grupos de acuerdo con su mecanismo de acción dominante. Los fármacos con mecanismo de acción gabaérgico son los barbitúricos, las benzodiazepinas, el valproato, la vigabatrina, la tiagabina y el gabapentín, mientras que aquellos con mecanismo de acción antiglutamaérgico son el felbamato y la lamotrigina. El topiramato se encuentra en una posición intermedia entre los mecanismos de acción mencionados, debido a su acción múltiple.

Las funciones gabaérgicas y la sedación consecuente son necesarias para el tratamiento de los pacientes con excitación psicomotriz. Por el contrario, la función antiglutamatérgica y los efectos activadores son preferibles en pacientes deprimidos e inhibidos. Este modelo representa una simplificación de un fenómeno psiquiátrico complejo; sin embargo, aporta una aproximación útil y un punto de inicio para identificar los fármacos más adecuados para cada paciente en particular.

La influencia de los FAE sobre la depresión, la cognición y las tendencias suicidas
Fenobarbital. Es uno de los FAE más antiguos. Aún se lo utiliza con frecuencia en el tratamiento de la epilepsia en todo el mundo. Las razones principales de su popularidad son su precio económico y su eficacia terapéutica sobre un amplio grupo de crisis. Sin embargo, ejerce un importante efecto negativo sobre la esfera cognitiva y afectiva en los pacientes con epilepsia. Los efectos adversos conductuales más frecuentes son el deterioro cognitivo, la depresión y el aumento de las tendencias suicidas. La mayoría de los estudios al respecto afirman que existe una conexión entre el uso de este fármaco y la incidencia de depresión, la aparición de trastornos anímicos y la ideación suicida. Según algunos autores, el uso a largo plazo de este fármaco podría producir un efecto psicotóxico (neurotóxico) y, en consecuencia, aumento de los intentos de suicidio, principalmente en mujeres.
El fenobarbital no puede considerarse un FAE seguro en tratamientos a largo plazo en pacientes epilépticos. Las propiedades depresoras y el efecto deletéreo sobre las funciones cognitivas fueron confirmados por numerosos estudios. Esto podría explicar el efecto facilitador del suicidio y debería ser una advertencia en contra del empleo indiscriminado de este fármaco en pacientes epilépticos deprimidos o con alteraciones cognitivas.
Se considera que la deficiencia de folato causada por el fenobarbital es la causa del efecto psicotrópico negativo de este fármaco, que conlleva el inicio gradual de la depresión, la psicosis y, por último, la demencia.

Fenitoína. Es el fármaco más antiguo para el tratamiento de la epilepsia junto con el fenobarbital. Con frecuencia se lo utiliza en la epilepsia debido a sus excelentes propiedades anticonvulsivantes y a su amplio espectro de eficacia. Sin embargo, debido a sus efectos psicotóxicos no deseados (sedación, retardo psicomotor, alteraciones cognitivas y depresión con riesgo de suicidio) no debe ser considerado un FAE ideal. Por otro lado, puede utilizarse en regímenes de altas dosis en caso de hiperactividad, alteraciones emocionales y agitación. Como con el fenobarbital, se ha detectado deficiencia de folato en los pacientes tratados con fenitoína. Esta carencia podría asociarse con depresión y aumento del riesgo suicida.

Los resultados acerca del deterioro cognitivo y anímico luego del tratamiento con fenitoína son ambiguos. Algunos autores sostienen que las diferencias en las propiedades psicotrópicas de la fenitoína, la carbamazepina y el valproato son mínimas cuando se las utiliza dentro de un rango terapéutico normal. Sin embargo, se debe ser cauto en los casos en los que se prescribe fenitoína debido a la posibilidad de generar depresión y aumentar el riesgo suicida.

Carbamazepina. Es el FAE utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento de las formas localizadas de epilepsia y aún es la droga de elección en el tratamiento de las crisis parciales (simples y complejas, secundariamente generalizadas o no). El modo de acción principal es similar al de la fenitoína pero con un efecto sedativo menor. Produce aumento de los niveles de serotonina en el espacio intersticial, lo que podría contribuir al efecto antiepiléptico por estimulación de canales GABA o por activación de receptores inhibidores de serotonina. Este efecto parece ser similar al de los antidepresivos, que poseen propiedades anticonvulsivantes y cerebroprotectoras e incrementan la neuroplasticidad. Según estos hallazgos, el autor concluye que la carbamazepina podría reducir el riesgo de depresión y de presentar tendencias suicidas en pacientes con epilepsia debido a su mecanismo de acción serotonérgico. Sin embargo, no es un antidepresivo eficaz, a pesar de su utilidad en el tratamiento de la impulsividad en determinados trastornos psiquiátricos, como el trastorno límite de la personalidad.

Algunos estudios demostraron un efecto activador de la carbamazepina (mejoría anímica). En oposición, algunos autores, basados en su experiencia clínica, consideran que es un fármaco con "perfil psicotrópico sedativo" cuando se emplea en el tratamiento de la depresión y la disforia. Según el autor de este artículo, las propiedades antisuicidas de la carbamazepina sólo fueron comprobadas en mujeres con epilepsia, debido a la mayor vulnerabilidad que éstas presentan para la aparición de la depresión. La carbamazepina puede reducir el riesgo suicida como resultado de un posible efecto antidepresivo e incluso antidisfórico en mujeres epilépticas con depresión, pero no en hombres. En síntesis, señala el investigador, la carbamazepina aún es el fármaco de elección para el tratamiento de las crisis parciales asociadas con alteraciones anímicas y tendencias suicidas, debido a la mejoría de los síntomas afectivos y de las conductas agresivas en pacientes epilépticos. Se demostró una correlación inversa entre la dosis media diaria de carbamazepina y las tendencias suicidas.

Oxcarbamazepina. Estructuralmente es similar a la carbamazepina pero con ciertas ventajas farmacocinéticas. Sin embargo, los datos acerca del efecto de este fármaco sobre los niveles de serotonina son inconsistentes y discutibles. Aún se desconoce si existe relación entre sus efectos neuroquímicos y su influencia sobre el estado de ánimo y la conducta. Debido a lo limitado de los estudios, el experto argumenta no poder establecer una conclusión definitiva acerca de su efecto sobre las tendencias suicidas. Los efectos psicotóxicos (efectos adversos cognitivos) tampoco se han evaluado de manera sistemática y en los pocos trabajos realizados los datos obtenidos fueron contradictorios.

Valproato. Es considerado el tratamiento de referencia para todos los tipos de crisis. Su mecanismo de acción principal consiste en la modulación de la función gabaérgica del cerebro. Además, está comprobado que aumenta los niveles de serotonina en el hipocampo y en el cuerpo estriado de roedores. Su eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar es un hecho bien conocido, mientras que los datos a favor de su empleo en la depresión son escasos. Sin embargo, existen informes sobre la eficacia del valproato en el tratamiento de la depresión con características atípicas y en el trastorno límite de la personalidad con conductas agresivas.
Actualmente, existe información que demuestra las propiedades antisuicidas del valproato en mujeres epilépticas, pero no en hombres. Para las primeras existe una correlación inversa entre la dosis media diaria de valproato y las tendencias suicidas. Los efectos psicotóxicos (sobre las funciones cognitivas) de este fármaco parecen ser mínimos.

Topiramato. Es un FAE moderno con probada eficacia en el tratamiento de la mayor parte de las crisis, excepto para las ausencias. Además, es eficaz en muchos de los llamados "casos refractarios". Se estima que su mecanismo de acción polivalente determina su eficacia en los diferentes tipos de crisis. El topiramato no tiene efecto sobre la función serotoninérgica. Los efectos adversos cognitivos incluyen dificultad en la concentración y en la atención, desempeño reducido en las pruebas de fluencia verbal, coeficiente intelectual verbal y la memorización de una lista; sin alteraciones significativas en la memoria espacial, coeficiente intelectual general y la evocación de una lista o historia ya memorizada.

El topiramato actúa principalmente sobre el hemisferio izquierdo del cerebro. Sus efectos adversos psicotrópicos no se observan en todos los pacientes con epilepsia. Aquellos con esclerosis del hipocampo o con antecedentes de crisis febriles en la infancia (un indicador de epilepsia mediotemporal con esclerosis del hipocampo) son más propensos a presentar depresión y alteraciones cognitivas durante el tratamiento con topiramato. Se debe tener precaución si aparece deterioro cognitivo o depresión durante la administración de topiramato, respecto de informes de casos sobre conductas suicidas durante el tratamiento con este fármaco. Para prevenir las tendencias suicidas no debe utilizarse en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y esclerosis del hipocampo. Algunos autores han señalado que los efectos adversos psiquiátricos son más frecuentes cuando la dosis de este fármaco se titula rápidamente.

Gabapentín. Se utiliza actualmente como tratamiento coadyuvante en crisis parciales y en crisis tónico clónicas generalizadas. Estructuralmente, es un análogo cíclico del GABA y ejerce su acción sobre este sistema neurotransmisor.
Los informes clínicos de los pacientes epilépticos tratados con gabapentín muestran una mejoría anímica, con disminución de los niveles de ansiedad. También ejerce efectos positivos sobre la cognición en pacientes epilépticos. Ha mostrado eficacia en el tratamiento de la fobia social, los trastornos de angustia y los trastornos afectivos graves.
Este fármaco podría ser útil en el tratamiento de los pacientes epilépticos con alto riesgo suicida y con alteraciones afectivas y conductuales. Sin embargo, la eficacia está demostrada sobre la distimia o sobre formas leves de trastornos del estado de ánimo, mientras que en los casos más severos graves no ha sido probada.

Tiagabina. Es un inhibidor de la recaptación de GABA. Se utiliza principalmente como terapia coadyuvante en la epilepsia parcial refractaria. No se han registrado efectos adversos cognitivos frecuentes. No presenta influencia sobre las funciones asociadas al lóbulo frontal (fluencia verbal, compresión del lenguaje, memoria de trabajo) y sólo presenta un efecto negativo sobre la memoria verbal. En algunos estudios se encontró un aumento del nerviosismo y estado de ánimo depresivo, por lo que en casos de nerviosismo grave se debe estar alerta a las tendencias suicidas.
Vigabatrina. Es otro FAE gabaérgico. Los datos acerca de sus efectos adversos son discutibles. Se informó la falta de alteraciones cognitivas con su uso pero, por otro lado, podría causar cambios negativos en el estado de ánimo en pacientes epilépticos.

Lamotrigina. Es el fármaco más antiguo de los FAE de nueva generación. Su mecanismo de acción principal es el bloqueo de los canales de sodio y calcio dependientes del voltaje para, de esta manera, prevenir la liberación de glutamato. La inhibición de la liberación de glutamato y aspartato parece ser el mecanismo antidepresivo de este fármaco. Además, ejerce una influencia leve sobre la recaptación de serotonina, por lo que comparte características comunes con la carbamazepina, el valproato y la zonisamida.
En general, no se han detectado efectos adversos cognitivos con el uso de este fármaco.
Los pacientes tratados con lamotrigina muestran mejores resultados al evaluar la atención, la memoria, la afectividad y la calidad de vida.
La mejoría anímica parece ser el efecto psicotrópico positivo más prominente de la lamotrigina, aunque puede inferirse un efecto positivo sobre las funciones cognitivas. Esto podría resultar en la prevención de potenciales conductas suicidas.

Levetiracetam. Ha sido aprobado para el tratamiento de crisis parciales como coadyuvante o en monoterapia. Su mecanismo de acción y sus efectos psicotrópicos aún no se conocen en detalle. Existen algunos informes sobre el incremento de los niveles de depresión, nerviosismo, hostilidad, labilidad emocional y ansiedad durante su administración. También se ha descrito la aparición de ideas suicidas.

Zonisamida. Comparte múltiples mecanismos de acción con el topiramato, pero además influye sobre la recaptación de serotonina en el cuerpo estriado y en el hipocampo. Durante su uso se informó mayor incidencia de irritabilidad, depresión, ansiedad, paranoia y alucinaciones cuando se la comparó con placebo. Catorce pacientes cumplieron los criterios diagnósticos de la International Classification of Diseases para episodio psicótico durante la administración de zonisamida. No hay información acerca de la influencia de este fármaco sobre las tendencias suicidas.

Discusión
Las tendencias suicidas en los pacientes epilépticos deben considerarse asociadas con la depresión, los trastornos de la personalidad y las alteraciones cognitivas, que pueden no tener una base neuropsicológica común. No representa un fenómeno aislado sino que es parte de un síndrome más complejo. El deterioro cognitivo y la depresión en pacientes epilépticos debe advertir a los profesionales sobre el alto riesgo suicida.

Todos los FAE difieren en su mecanismo de acción y cualquiera que provoque depresión y deterioro cognitivo en pacientes epilépticos debe ser considerado un fármaco con potencial suicida. Debido a que los mecanismos serotoninérgicos involucrados en la patogénesis de la depresión con conductas suicidas y en la patogénesis de la epilepsia, los FAE con propiedades serotoninérgicas deberían reducir el riesgo de presentar tendencias suicidas, dado que ejercen mecanismos de acción similares a determinados antidepresivos. Los FAE difieren no sólo en su mecanismo de acción sino también en su influencia sobre la cognición y el estado de ánimo de los pacientes con epilepsia. Como se mencionó, el fenobarbital y la fenitoína son los únicos FAE que alteran el estado de ánimo, las funciones cognitivas e incrementan las tendencias suicidas al mismo tiempo. Asimismo, el topiramato altera el estado de ánimo y las funciones cognitivas, pero su influencia sobre las tendencias suicidas no ha sido comprobada. Por otro lado, la carbamazepina, la oxcarbamazepina, el valproato, el gabapentín y la lamotrigina se caracterizan por su perfil favorable de efectos adversos sobre el estado de ánimo, la cognición y las tendencias suicidas. La carbamazepina y el valproato podrían ejercer un efecto antisuicida en pacientes con epilepsia, mientras que la lamotrigina, la oxcarbamazepina y el gabapentín podría prevenir la aparición de tendencias suicidas debido a la mejoría que ejercen sobre el estado de ánimo y las funciones cognitivas.

Hasta el momento, para explicar los efectos psicotrópicos de los FAE se ha utilizado un modelo en el que sólo se incluyen los mecanismos gabaérgicos y antiglutamatérgicos. Obviamente, estos mecanismos de acción no son suficientes para explicar la compleja actividad antiepiléptica de los FAE y el amplio espectro de efectos psicotrópicos. La influencia sobre los receptores de serotonina es un mecanismo de acción que no ha sido considerado para explicar los efectos psicotrópicos positivos de los FAE y, según el autor, debería ser incluido en el modelo utilizado.

Los pacientes con epilepsia tienen mayor riesgo de presentar tendencias suicidas. En estos casos, el suicidio debe considerarse una faceta más de un síndrome neuropsiquiátrico complejo, en el que se incluyen la depresión, los trastornos de la personalidad y la alteración cognitiva. Los FAE pueden interactuar con factores de riesgo no farmacológicos y de esa forma provocar suicidios.


Ref: NEURO, PSIQ

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002
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